Недавно, в ответ на повышение масштаба, сложности и стоимости клинических исследований (КИ), была опубликована давно ожидаемая новая версия руководства Надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice) GCP E6 (R2). Новая версия направлена в первую очередь на обновление и уточнение стандартов ведения электронных записей и основных документов для проведения и документирования КИ.
История гармонизации
Появление ICH (International Council on Harmonisation), в русском эквиваленте - Международная конференция по гармонизации, берет свое начало в апреле 1990 года, на названной конференции, проведенной Европейской федерацией фармацевтической промышленности и ассоциаций (EFPIA) в Брюсселе. Представители регуляторных агентств и международных производителей Европы, Японии и США встретились для того, чтобы спланировать, а также обсудить круг полномочий и нормативов, положенных в основу ICH.
С момента создания ICH в 1990 году, процесс гармонизации постепенно развивался. Первая декада деятельности ICH привела к развитию трехсторонних руководств ICH по вопросам безопасности, качества и эффективности. Также велась работа по решению ряда важных междисциплинарных вопросов, включающих создание MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) и CTD (Common Technical Document).
С вступлением в новое тысячелетие, первоочередным заданием стала необходимость расширять обсуждение и распространение информации по руководствам ICH в регионы, не входящие в ICH. Также большое внимание уделялось облегчению процесса внедрения руководств ICH на территории регионов, входящих в ее состав. В течение второй декады существования ICH продолжалась разработка новых руководств ICH, но все больше возникало понимание необходимости поддержания уже существующих руководств, так как наука и технология продолжали развиваться. Была также признана необходимость взаимодействия с другими организациями, в частности для развития электронных стандартов. В третьей декаде деятельности ICH, ее внимание сфокусировано на расширении пользы гармонизации за пределы регионов ICH. Обучение, а также активное участие регионов, не входящих в ICH, в разработке ее руководств, рассматриваются как ключевые моменты в данном вопросе.
Руководства, разработанные ICH
Освещаемые ICH вопросы делятся на 4 категории. Соответственным образом кодируются и руководства ICH, посвященные им:
- Руководства по качеству (Q1- Q12)
- Руководства по безопасности (S1- S11)
- Руководства по эффективности (E1- E18)
- Мультидисциплинарные руководства (M1- M10)
Работа, которая проводится ICH под заголовком «Руководства по эффективности» связана с разработкой дизайна, проведением КИ, обеспечением их безопасности и составлением отчетов по результатам КИ. Она также включает руководства по разработке лекарственных препаратов нового типа, полученных с помощью биотехнологий, а также использованию методов фармакогенетики/геномики для производства лекарственных препаратов для таргетной терапии.
Руководство Good Clinical Practice E6 (R1)
Трехстороннее гармонизированное руководство GCP прошло 4 этап своего формирования в мае 1996 года. Итоговый документ описывает обязанности и ожидания всех участников КИ, включая исследователей, мониторов, спонсоров и международные регуляторные органы. GCP освещает вопросы мониторинга, отчетности и архивирования КИ, а также внесения изменений в основные документы для проведения КИ и Брошюру исследователя, которые были ранее согласованы.
Интегрированное дополнение GCP E6(R2)
Интегрированное дополнение GCP E6(R2) достигло 4 этапа процесса гармонизации ICH в ноябре 2016 года, и было разработано для дополнения гармонизированного руководства GCP E6(R1) 1996 года. Целью данного документа является модернизация ICH E6 путем внесения дополнительных рекомендаций, которые будут способствовать широкому и последовательному международному внедрению новых методологий. Интегрированное дополнение представляет собой текст, разработанный для нескольких уже существующих разделов GCP E6(R1), и встроенный непосредственно в исходный документ. Новое дополнение GCP E6(R2) потенциально может реформировать клинический мониторинг и организацию КИ.
Экспертная рабочая группа ICH приняла решение обновить руководство, которое оставалось неизменным на протяжении 19 лет потому, что со времени последней редакции, контекст проведения КИ существенно изменился. Некоторые технологические достижение были неизвестны или только появлялись на момент создания руководства GCP E6(R1). Среди них Интернет, смартфоны, электронный сбор данных, проверка клинических данных в реальном времени, разработка лекарственных препаратов как действительно глобальный процесс, и т.д. Технологический прогресс сопровождается растущей сложностью и стоимостью КИ, а также ужесточением этических стандартов и требований по качеству, что создает давление на спонсоров-заявителей – академических и коммерческих. Но в то же время, развивающиеся технологии предоставляют спонсорам новые возможности для решения новых проблем и трудностей.
Коротко
Дополнение GCP E6(R2) учитывает эволюцию технологий и поддерживает стремление спонсоров внедрять инновационные методы при проведении КИ. Теперь при проведении КИ спонсорам рекомендуется разрабатывать руководство по качеству и применять риск-ориентированный менеджмент по качеству. Кроме того, GCP E6(R2) определяет стандарты и процедуры для использования IT-средств, а также для управления электронными записями и основными документами для проведения КИ. Задачи нового дополнения остаются прежними: «Поддержка внедрения усовершенствованных и более эффективных подходов для разработки дизайна КИ, их проведения, надзора, документирования и отчетности и одновременное обеспечение защиты пациентов и целостности полученных данных».
Дополнение GCP E6(R2) включает 26 новых пунктов, покрывающих 3 основные области КИ (см. таблицу 1 ниже). Фундаментальные различия между версиями руководства R1 и R2 касаются обязанностей заявителя-спонсора и исследователя, а также внедрения мониторинга, ориентированного на риски.
Таблица 1.
|
Количество обновлений |
Название раздела, куда были внесены изменения |
Номер и название внесенных обновлений |
|
1 |
ВСТУПЛЕНИЕ |
|
|
4 |
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ |
|
|
1 |
ПРИНЦИПЫ ICH GCP |
|
|
3 |
ИССЛЕДОВАТЕЛЬ |
|
|
16 |
ЗАЯВИТЕЛЬ |
|
|
1 |
ОСНОВНЫЕ ДОКУМЕНТЫ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ |
|
Изменения в разделе «Исследователь»
В новом дополнении обязанности исследователя описаны более детально. Изменения коснулись двух секций – Возможности исследователя и Документы и отчеты.
1. Возможности исследователя
Новой обязанностью главного исследователя является контроль физических или юридических лиц, которым исследователь делегирует свои обязанности, касающиеся проведения КИ в исследовательском центре. Кроме того, если задачи передаются аутсорсинговым компаниям (третьим лицам), обязанностью главного исследователя является подтверждение квалификации таких организаций для исполнения задач исследования. Главный исследователь должен также организовать процесс для обеспечения целостности выполнения задач исследования и сохранения всех полученных данных.
2. Документы и отчеты
Дополнение GCP E6 (R2) указывает, что первичные данные должны быть обусловленными, разборчивыми, единовременными, оригинальными, точными и полными. Изменения в первичных данных должны быть прослеживаемыми, не должны перекрывать исходную запись и должны быть объяснимыми в случае необходимости (например при помощи журнала аудита).
Изменения в разделе «Заявитель (спонсор)»
Данный раздел претерпел наибольшее количество изменений – в новой версии GCP E6 (R2) было добавлено 16 новых пунктов. Пересмотренная часть представляет собой очень детальное описание обязанностей заявителя-спонсора, а именно секции Менеджмент качества, Контрактные исследовательские организации (CRO), Организация исследования, сбора данных и ведение документов, Мониторинг и Несоответствия.
1. Менеджмент качества
Абсолютно новой секцией в дополнении GCP E6 (R2) является менеджмент качества. Эта секция включает 8 пунктов. В частности, указывается, что спонсор должен разработать и внедрить систему менеджмента качества в отношении разработки дизайна, проведения, документирования, оценки, отчетности и архивирования КИ. Также спонсор должен фокусироваться в первую очередь на тех видах деятельности, связанных с исследованием, которые необходимы для обеспечения защиты пациентов и надежности результатов исследования.
Другими важными обязанностями спонсора является гарантирование того, что все аспекты исследования осуществимы в рабочем порядке, а также избежание излишней сложности при проведении процедур и сборе данных. Спонсор должен применять ориентированные на риск подходы для мониторирования КИ, а именно для контроля качества, монторинга, обеспечения качества и аудиторских задач. Дополнение GCP E6(R2) детально описывает как идентифицировать, оценивать, проводить контроль, пересмотр и отчетность рисков при разработке системы менеджмента качества.
2. Контрактная исследовательская организация (CRO)
Новое дополнение определяет надзор за контрактными исследовательскими организациями (CRO) как обязанность спонсора. Спонсор должен обеспечивать надзор любых обязанностей, связанных с исследованием, а также документировать одобрение всех делегированных контрактным исследовательским организациям обязанностей и функций.
3. Организация исследования, сбор данных и ведение документов
Контроль информации, собираемой из программ сбора данных, также описывается очень детально. Теперь обязанностью спонсора является наличие письменных стандартных операционных процедур (СОПов) для всех электронных систем, используемых в КИ, а именно для валидации и функционального тестирования, сбора и обработки данных, обслуживания системы, мер по обеспечению безопасности системы, отслеживания изменений, резервного копирования данных, восстановления данных, планирования на случай непредвиденных обстоятельств и вывода системы из эксплуатации. Обязанности по использованию и подготовке электронных систем также должны быть четко определены и прописаны. Кроме того, должна быть обеспечена целостность данных на тот случай, если используемая в КИ электронная система подлежит обновлению до новой версии программного обеспечения, или же имеет место перенос данных.
4. Мониторинг
Еще одна часть процесса проведения КИ, которая подлежит существенной доработке, это мониторинг. В новом дополнении, природа мониторинга описана более ясно: спонсор должен разработать систематический, с обозначенными приоритетами, и ориентированный на риск, подход для мониторинга КИ. Целесообразной может быть комбинация мониторинга с посещением исследовательского центра и централизованного мониторинга (без посещения исследовательского центра). Спонсор исследования должен письменно задокументировать обоснование для выбранной стратегии мониторинга в Плане мониторинга.
Как основные инструменты для централизованного мониторинга, эксперты ICH рекомендуют рутинные проверки и статистический анализ. Рутинные проверки подразумевают выявление отсутствующих данных, несогласованных данных, выпадающих данных или непредвиденного отсутствия изменчивости, а также отклонений от протокола.
Отчеты о мониторинге с посещением исследовательского центра и/или централизованном мониторинге должны предоставляться спонсору своевременно, и в достаточных подробностях, чтобы провести проверку соответствия Плану мониторинга.
Процесс мониторинга в общем, и План мониторинга в частности, должны быть направлены на защиту конкретного пациента, гарантировать целостность данных, а также включать меры предотвращения рисков для пациентов и целостности тех данных, которые могут быть получены в ходе КИ.
5. Несоответствие
Ответственность за несоответствие протоколу, GCP или стандартным операционным процедурам несет спонсор. В случае обнаружения несоответствия, спонсор должен следовать следующим процедурам:
- провести анализ основных причин;
- инициировать и осуществить соответствующие корректирующие и предупреждающие действия;
- информировать регуляторные органы, если это предусмотрено локальными регуляторными процедурами.
Заключение и ключевые выводы
Руководство ICH GCP E6 (R1) проложило путь, по которому годами проводились КИ, но появление новых технологий очень изменило, расширило и ускорило проведение КИ, и, как результат, многие обязанности спонсоров и исследователей были переданы аутсорсинговым компаниям или автоматизированы. Стало очевидно, что требуется новая версия руководства для обеспечения качества проведения КИ. Таким образом, новое дополнение GCP E6(R2) касается главных вопросов сложности и неэффективности КИ: надзора за КИ исследований и обеспечения целостности данных. Изменения были вызваны новыми трендами в фармацевтической индустрии и академии ,которые позволили производителям - спонсорам и контрактным исследовательским организациям (CRO) проводить КИ более эффективно, используя новые и лучшие технологические решения. Мониторинг и менеджмент качества теперь становятся действительно ориентированными на риски, что безусловно приведет к культурному сдвигу во многих отделах обеспечения качества (QA, quality assurance) и мониторинга, и конечно же потребует дополнительных образовательных усилий. Но все описанное выше должно снизить стоимость, помочь справиться со сложностью, и в то же время повысить безопасность пациентов, защитить их права и неприкосновенность, а также обеспечить надежность сохранения данных.
Мы в соц сетях